Inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes.
- Sirolimús
- Everolimús
- Azatioprina
- Micofenolato mofetilo
Muchos de los agentes citotóxicos y antimetabólicos utilizados en quimioterapia del cáncer son inmunosupresores debido a sus acciones en los linfocitos y otras células del sistema inmune. Otros fármacos citotóxicos que han sido utilizados en forma extraoficial como agentes inmunosupresores son metotrexato, ciclofosfamida, talidomida, y clorambucilo.
El metotrexato se usa para la profilaxis y tratamiento contra la GVHD, la artritis reumatoide, la psoriasis, el pénfigo bulloso, y algunos tipos de cáncer. La ciclofosfamida y el clorambucilo se usan en la leucemia y linfomas y en una variedad de otros tumores malignos.
La ciclofosfamida también es aprobada por la FDA para el síndrome nefrótico en niños y se utiliza de manera generalizada en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico grave, MS y vasculitis como la granulomatosis de Wegener.
La leflunomida es un inhibidor de la síntesis de pirimidina indicado para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide. Se ha observado un mayor uso empírico de este fármaco en el tratamiento de la nefropatía por poliomavirus que se observa en receptores de trasplante renal con inmunodepresión.
No hay estudios controlados de nefropatía por poliomavirus BK que demuestren la eficacia comparada con pacientes testigos que se tratan con supresión o reducción de la inmunodepresión únicamente. El fármaco inhibe la deshidrogenasa de dihidroorotato en la vía de novo de la síntesis de pirimidina. Es hepatotóxico y puede causar daño al feto cuando se administra a mujeres embarazadas.
Enfoque general para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes.
La asociación del genoma amplio da una mirada en torno a las variantes genéticas agrupadas alrededor de un grupo de enfermedades que parecen estar mediadas por respuestas autoinmunes (Farh et al., 2015). Terapéuticamente, estas enfermedades responden bien a la inmunosupresión y al uso de mAb dirigidos contra rutas de citocinas. Sin embargo, estas investigaciones han revelado que una variante de riesgo en una enfermedad que puede ser protectora en otra (Maier et al., 2009), consistente con la observación de que la inhibición de las respuestas de citocinas en un estado de enfermedad, tales como TNF-α en la artritis reumatoide, puede provocar brotes en otra enfermedad (MS).
Anti-IL-2 receptor (anti-CD25) anticuerpos
Los mAb anti-IL-2R han sido previamente aprobados por la FDA como medicamentos de segunda línea para pacientes con MS.
Anti-CD52
Los linfocitos maduros expresan CD52 (antígeno CAMPATH-1), un dodecapéptido de membrana cargado negativamente. El alemtuzumab, discutido anteriormente, es un mAb humanizado que se une al CD52 y se dirige al linfocito para su destrucción. Además de los usos mencionados, el alemtuzumab está aprobado para su uso en CLL y MS.
Reactivos anti-TNF
El factor de necrosis tumoral alfa es una citocina proinflamatoria que ha sido implicada en la patogénesis de varias enfermedades de las articulaciones, intestinales y de la piel mediadas por el sistema inmune. Varias enfermedades (artritis reumatoide, enfermedad de Crohn) se asocian con niveles elevados de TNF-α. Como resultado, se han desarrollado varios agentes anti-TNF como tratamientos.
Inhibición de IL-1
Los niveles plasmáticos de IL-1 se incrementan en pacientes con inflamación activa. Además del origen natural de IL-1RA, varios IL-1RA están en desarrollo, y unos pocos han sido aprobados para uso. clínico.
Otros antagonistas de interleucina.
El tocilizumab, un IL-6R, que es aprobado por la FDA para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis idiopática juvenil sistémica; el siltuximab, otro antagonista de IL-6, está aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica si el paciente es negativo al HIV y al herpevirus 8 humano. El ustekinumab es un antagonista a IL-12 e IL-23 humano indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas y la artritis psoriásica. El secukinumab es un antagonista anti-IL-17A humano indicado para el tratamiento de la psoriasis en placa.
Fármacos dirigidos a los linfocitos B
La mayoría de los avances en el trasplante se pueden atribuir a los medicamentos designados para inhibir la respuesta de los linfocitos T. Como resultado, el rechazo agudo mediado por linfocitos T ha sido convertido y ocasiona cada vez menos problemas, mientras que las respuestas mediadas por linfocitos B, como el rechazo mediado por anticuerpos y otros efectos de anticuerpos específicos del donador se han vuelto más evidentes.
Tanto las moléculas pequeñas como los biológicos con efectos específicos en los linfocitos B están ahora en desarrollo para utilizarse en el trasplante, incluyendo mAb humanizados contra CD20 e inhibidores de los dos factores de activación de los linfocitos B, BLYS y APRIL, y sus respectivos receptores.
Tolerancia
La inmunosupresión tiene riesgos concomitantes de infecciones oportunistas y tumores secundarios. Por tanto, el objetivo fundamental de la investigación en trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes sería inducir y mantener la tolerancia inmunológica, que es el estado activo de la falta de respuesta específica a un antígeno (Krensky y Clayberger 1994). La tolerancia, de ser posible, representaría una cura verdadera para los trastornos discutidos previamente en esta sección sin los efectos de varias terapias inmunosupresoras. Los inhibidores de la calcineurina evitan la inducción de tolerancia en algunos, pero no en todos, modelos preclínicos. En los mismos sistemas de modelo, el sirolimús no impidió la tolerancia y pudo incluso promover su inducción (Kawai et al., 2014, Krensky y Clayberger 1994). En animales experimentales, el sirolimús promueve los linfocitos T reguladores, un subtipo de linfocitos T que se ha demostrado que suprime toda inmunidad y promueve la tolerancia.
Los estudios realizados en receptores de trasplante renal mostraron que el sirolimús aumentó los linfocitos T reguladores en la periferia, a diferencia de los inhibidores de la calcineurina, los cuales reducen su porcentaje (Segundo et al., 2006).
Comentarios
Publicar un comentario